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Wie Gallengangskrebs entsteht und wie er sich verhindern lässt

In der Leber k�nnen zwei verschiedene Arten von Krebs entstehen. Die h�ufigeren b�sartigen Tumoren entwickeln sich aus den Leberzellen selbst und bilden das Hepatozellul�re Karzinom. Seltener treten Gallengangskarzinome in der Leber auf, die entweder aus Gallengangszellen oder aus entdifferenzierten Leberzellen hervorgehen. Beide Krebsarten lassen sich schlecht behandeln � und werden in den letzten Jahren immer h�ufiger diagnostiziert. In den USA sind sie heute die zweith�ufigste Krebstodesursache und die Krebsart der am schnellsten steigenden Neuerkrankungsrate.
�Bislang hatten wir kaum Hinweise darauf, was Gallengangskarzinome beg�nstigt, und deshalb auch keine M�glichkeit, diesen Prozess mit Medikamenten gezielt aufzuhalten”, sagt Mathias Heikenw�lder vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). �Mit unserer aktuellen Arbeit haben wir nicht nur einen wichtigen Signalweg identifiziert, der Gallengangszellen entarten l�sst � sondern wir zeigen auch gleich mehrere M�glichkeiten, diesen krebsf�rdernden Prozess zu unterbrechen.”
An der aktuellen Studie waren neben Heikenw�lders Kollegen Dirk Haller von der Technischen Universit�t auch Forscher vom Helmholtz Zentrum M�nchen, vom Universit�tsklinikum T�bingen und der Eberhard Karls Universit�t T�bingen ma�geblich beteiligt. Die Wissenschaftler untersuchten zun�chst Leber-Gewebeproben sowohl von M�usen als auch von Menschen. Dabei entdeckten sie in der Umgebung von Gallengangskarzinomen immer besonders hohe Konzentrationen sch�dlicher hochreaktiver Sauerstoffverbindungen.

Aggressive Sauerstoffverbindungen als Ursache?
Die aggressiven Sauerstoffverbindungen (�ROS”, reactive oxygene species) sind ein typisches Kennzeichen entz�ndlich ver�nderten Lebergewebes, etwa bei Virushepatitis oder bei Alkoholmissbrauch. Diese Krankheitsbilder stehen mit erh�htem Leberkrebsrisiko in Verbindung.
Die Forscher wollten nun wissen, ob die hohen ROS-Konzentrationen urs�chlich und spezifisch die Entstehung von Gallengangskarzinomen f�rdern und ob sie gleicherma�en Leberzellkrebs beg�nstigen. An der Technischen Universit�t M�nchen gelang es Dirk Haller, M�use mit einem spezifischen Defekt in den Mitochondrien der Leber zu z�chten. Das f�hrt zu einer hohen Konzentration der aggressiven Sauerstoffverbindungen und simuliert damit die Situation in einer schwer gesch�digten Leber.
Nachdem diese Tiere einige Wochen alt waren, fanden sich in ihren Lebern tats�chlich vor allem zahlreiche Wachstumsherde von Gallengangszellen, die Pathologen zweifelfrei als Krebsvorstufen identifizieren konnten und die auch Tumorstammzellen enthielten. In der Umgebung dieser Wachstumsherde entdeckten die Forscher besonders viele Kupfferzellen. Diese Fresszellen der Leber produzieren den Botenstoff TNF, der wachstumsf�rdernd auf umgebende Zellen wirkt. TNF aktiviert das Enzym JNK und l�st dadurch �berschie�endes Wachstum der Gallengangszellen aus.
M�use dagegen, die keinen TNF-Rezeptor produzieren k�nnen, waren vor dem unkontrollierten Wachstum der Gallengangszellen gesch�tzt, ihre Lebern weniger gesch�digt und die Tiere lebten l�nger.
Antioxidantien und Wirkstoffe gegen JNK halten Krebsentstehung auf
Gilt dieser Zusammenhang zwischen hohen ROS-Konzentrationen, TNF und der Entstehung von Gallengangskarzinomen auch beim Menschen? �Davon gehen wir aus”, sagt Darjus Tschaharganeh vom Deutschen Krebsforschungszentrum, �denn auch in Gewebeproben, die Patienten bei der Operation von Gallengangskrebs entnommen wurden, haben wir sowohl TNF als auch die aktivierte Form der JNK in sehr hohen Konzentrationen direkt im Tumorgewebe gefunden.”
�Nachdem wir die molekularen Zusammenh�nge identifiziert hatten, konnten wir gezielt nach M�glichkeiten suchen, diese Signalkette zu unterbrechen”, erkl�rt Heikenw�lder. Behandelte das Forscherteam die M�use mit Wirkstoffen, die das Enzym JNK hemmen, so entwickelten die Tiere deutlich weniger Gallengangskarzinome. �Wenn wir den M�usen ein antioxidativ wirkendes Mittel ins Futter gaben, so verbesserte sich der Zustand ihrer Lebern und sie lebten l�nger. Die aggressiven Sauerstoffverbindungen wurden blockiert und das Wachstum der Gallengangszellen fast komplett gedrosselt. Auf die Leberzellen dagegen hatte die antioxidative Substanz dagegen so gut wie keinen Einfluss”, erg�nzt Heikenw�lder.
Als N�chstes will das Team um Heikenw�lder herausfinden, ob die Antioxidantien bzw. der Wirkstoff gegen die JNK auch therapeutisches Potenzial haben. In pr�klinischen Versuchen werden die Forscher untersuchen, ob sich mit den Substanzen auch bereits etablierte Gallengangskarzinome beeinflussen lassen und welche genetischen Faktoren dabei m�glicherweise eine Rolle spielen.
Detian Yuan, Shan Huang, Emanuel Berger, Lei Liu, Nina Gross, Florian Heinzmann, MarcRingelhan, Tracy O Connor, Mira Stadler, Michael Meister, Julia Weber, Rupert �llinger, Nicole Simonavicius, Florian Reisinger, Daniel Hartmann, R�diger Meyer, Maria Reich, Marco Seehawer, Valentina Leone, Bastian H�chst, Dirk Wohlleber, Simone J�rs, Marco Prinz, Duncan Spalding, Ulrike Protzer, Tom Luedde, Luigi Terracciano, Matthias Matter, Thomas Longerich, Percy Knolle, Thomas Ried, Verena Keitel, Fabian Geisler, Kristian Unger, Einat Cinnamon, Eli Pikarsky, Norbert H�ser, Roger J. Davis, Darjus F. Tschaharganeh, Roland Rad, Achim Weber, Lars Zender, Dirk Haller, Mathias Heikenw�lder: Kupffer cell-derived Tnf triggers cholangiocellular tumorigenesis through JNK due to chronic mitochondrial dysfunction and ROS.Cancer Cell 2017, DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.006
Ein Bild zur Mitteilung steht zur Verf�gung unter:http://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2017/bilder/Heidenwaelder_Cancer_Cell_HELM.jpg
BU: Die k�nstlerische Darstellung illustriert die Rolle der hochreaktiven Sauerstoffverbindungen, von TNF und JNK bei der Entstehung von Krebs in der Leber (hepatozellul�res Karzinom und Gallengangskarzinom)
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