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Rätselhafte Genabschriften nach Krebstherapie

Tumorsuppressorgene sch�tzen Zellen vor b�sartigen Ver�nderungen. Werden sie durch chemische Modifikationen an der DNA, so genannte epigenetische Markierungen, abgeschaltet, tr�gt dies zur Krebsentstehung bei. Im Gegensatz zu Genmutationen sind solche epigenetischen Ver�nderungen jedoch reversibel und lassen sich beispielsweise durch geeignete Medikamente wieder ausradieren.
�Das wird seit Jahren bei verschiedenen Krebserkrankungen, etwa bei akuter myeloischer Leuk�mie oder beim Myelodysplastischem Syndrom, erfolgreich praktiziert”, sagt Christoph Plass, Abteilungsleiter im Deutschen Krebsforschungszentrum und Koordinator im Deutschen Konsortium f�r Translationale Krebsforschung (DKTK). Es sei auch nachgewiesen, dass sich gef�hrliche Markierungen, etwa auf Tumorsuppressorgenen, auf diese Weise wieder entfernen lie�en. �Allerdings gehen die Wirkstoffe wie ein Rasenm�her �ber die DNA und entfernen praktisch alle Markierungen”, so Plass. �Und bislang hat niemand detailliert �berpr�ft, welche Konsequenz dies f�r die Tumorzelle hat.”
Plass und seine Mitarbeiter sind dieser Frage nun in Zusammenarbeit mit US-amerikanischen Kollegen nachgegangen. Mit Hilfe von genomweiten Analysen haben die Wissenschaftler festgestellt, dass in Folge der Behandlung unz�hlige mysteri�ser Genabschriften entstehen. Demnach wurden regulatorische Elemente in der DNA aktiviert, so genannte Promotoren, die bislang weitgehend unbeachtet waren. �Das ist das totale Chaos in den behandelten Tumorzellen � damit hatten wir nicht gerechnet”, sagt David Brocks, einer der Erstautoren der Studie.

Eine eingehendere Untersuchung hat gezeigt: Die aktivierten regulatorischen Elemente stammen von Viren ab, die sich in grauer Vorzeit ins Erbgut eingebaut haben. Sie wurden im Laufe der Evolution aber stillgelegt und somit zum normalen DNA-Bestandteil.
Eiwei�schnipsel, die auf der Grundlage dieser ungew�hnlichen Genabschriften entstehen, haben das Potenzial, vom Immunsystem erkannt zu werden, und so die k�rpereigene Abwehr anzukurbeln. Das k�nnte die Wirkung der eingesetzten Medikamente verst�rken. �Nun gilt es zu untersuchen, ob sich dieser Effekt gezielt f�r die Verbesserung der Therapie ausnutzen l�sst”, sagt Plass. Ein weiterer Aspekt: �Es ist denkbar, dass sich diese Genabschriften als Biomarker eignen, um zu pr�fen, ob eine epigenetische Therapie beim individuellen Patienten wirkt und sinnvoll ist.”
David Brocks, Christopher R. Schmidt, Michael Daskalakis, Hyo Sik Jang, Nakul M. Shah, Daofeng Li, Jing Li, Bo Zhang, Yiran Hou, Sara Laudato, Daniel B. Lipka, Johanna Schott, Holger Bierhoff, Yassen Assenov, Monika Helf, Alzbeta Ressnerova, Md Saiful Islam, Anders M. Lindroth, Simon Haas, Marieke Essers, Charles D. Imbusch, Benedikt Brors, Ina Oehme, Olaf Witt, Michael Lübbert, Jan-Philipp Mallm, Karsten Rippe, Rainer Will, Dieter Weichenhan, Georg Stoecklin, Clarissa Gerh�user, Christopher C. Oakes, Ting Wang, und Christoph Plass: DNMT and HDAC inhibitors induce cryptic transcription start sites encoded in long terminal repeats. Nature Genetics, 2017, DOI: 10.1038/ng.3889
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